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Cours 5"'année de médecine. Module de Gynéco-Obstétrique
20\5-20r6
PrCherfi Gynécologie-Obstétrique CHUMA
ISO-IMMUNISATION SANGUINE FGTO-MATERNELLE
INTRODUCTION
Délinition : L,'iso-immunisation sanguine fæto-maternelle est consécutive à la production d,anticorps par la
mère, dirigés contre un antigène de groupe sanguin fætal, avec risque d'hémolyse et d'anémie in utéro etlou à la
naissance.
ces antigènes sont le plus souvent érythrocytaires et rarement plaqueffaires.
Actuellement, le nombre de femmes immunisées et celui des cômplications fætales liées à I'incompatibilité fæto-
matemelle (IFM) érythrocytaire ont considérablement diminué.
Les systèmes sanguins Les plus connus sont :
Le système ABO : Les antigènes ABO sont les antigènes majeurs pour la compatibilité immunologique
transfusionnelle car il existe de façon naturelle des anticorps dirigés contre les antigènes A ou B non exprimés
sur les globules rouges.
Le système Rl:I (Rhésus) : Il est le plus important après ABo, car ses antigènes sont immunogènes. Les cinq
antigènes classiques sonr : Rh D (: Rhl), Rh c (: Rh2), Rh E (ou Rh3), Rh c (ou Rh4), Rh e"(ou Rh5).
Le s),stème Ke.l!
Autres : Les systèmes Duf$, MNSs, Kidd, Lewis...
ÉpmÉvrroLocIE
La plus fréquente des IFM est de loin I'IFM ABO : Elle ne donne pas d'anémie fætale sévère.
L'IFM Rh D est la seconde en fréquence '. 6 à l}o/oonaissances. Symptomatique dans 50% des cas, dont ll4 va
développer une anémie fætale sévère avant34 SA. c'est la plus grave des IFM.
Une anémie fætale de même sévérité que I'IFM Rh D, voir plus importante, peut être observée avec une IFM Rh c ou
avec une IFM Kell, exceptionnellement avec une IFM Rh E.
Les autres IFM ne sont pas responsables d'hémolyse fætale.
PHYSIOPATHOLOGIE
L'iso-immunisation fæto-maternelle érythrocytaire se définit comme la présence sur le globule rouge fætal
d'allo-anticorps maternels transmis in utéro.
Les complexes immuns formés - identifiables par le test de Coombs direct chez le nouveau-né - peuvent être à
I'origine d'une hémolyse conduisant à un syndrome hémolytique dont I'expression clinique majewe est in utéro
I'anasarque fæto-placentaire, et ex-utéro l, ictère nucléaire
L'antigène D se développe chezle foetus au 30tu" jour de gestation.
1- Circonstances de I'iso-immunisation :
*Iso-immunisation
par transfusion : actuellement rarissime.
* L'immunisation peut encore être consécutive à une hétéro-hémothérapie, une greffe.
*Iso-immunisation gravidique : Des hématies fætales peuvent passer dans la circulation maternelle (hémorragie
transplacentaire), dès la 7"*t semaine d'aménorrhée.
Une hémorragie fæto-maternelle survient dans 4%o des cas au l"'Trimestre, l2%o au 2è-", 45%o at3è-" et peut
atteindre 60%o àl'accouchement. Elle peut être favorisée par certaines circonstances (un décollement
placentaire, une grossesse extra-utérine, une mort in utero, un cerclage du col, une amniocentèse, choriocentèse
ou ponction de cordon ; un traumatisme ou toute intervention chirurgicale abdominale).
2- Les allo-anticorps
Après introduction d'une quantité même faible d'antigène (0,25 ml de sang fætal) dans le sang maternel, la
réponse immunitaire de type primaire (IgM) s'organise. Elle est de constitution lente, de plus ies IgM ne passent
pas la barrière placentaire.
3- : Lors d'une stimulation ultériewe même avec une quantité
d'hématies bien moindre, une réponse secondaire rapide et intense se produit, entraînant une sécrétion
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importante d'allo-anticorps maternels de type IgG qui peuvent traverser la banière placentaire, et ceci dès le
terme de 6 S,r'r.
4- L'immunor-hémolvse et ses conséquences : Les complexes anticorps maternels - antigènes des hématies
fætales, se lient aux récepteurs des macrophages fætaux spléniques qu'ils activent, d'où une destruction des
hématies fætales.
L'hémolyse est proportionnelle à la densité en complexes Ag-AC, mais elle dépend aussi de I'affinité des AC et
de la réceptivité des macrophages fætaux, ce qui peut expliquer que I'alloimmunisation ne se réalise que dans 3 à
l47o des cas.
- I'anémie foetale : L'anémie est la conséquence de l'hémolyse. Elle peut être à I'origine de complications
sévères: accroissement du débit cardiaque et hypoviscosité sanguine s'accompagnent d'anomalies du rythme
cardiaque fætal , puis d'épanchements liquidiens (3"*' secteur) intéressant toutes les séreuses et enfin d'ædèmes
tissulaires y compris placentaire. Au maximum est réalisé un tableau d'anasarque, d'abord réversible par
transfusion (stade d'insuffisance cardiaque fonctionnelle) puis difhcilement réversible après que l'état d'anoxie
chronique ait induit des lésions et des remaniements cellulaires profonds avec insuffisance hépatocellulaire
(stade d'anaszrque lésionnel) voir une mort in utéro.
- L'hyperbilirubinémie fætale : par destruction des GR (bilirubine non conjuguée).
*Pendant la grossesse la bilirubine est en majeure partie transférée via le placenta vers le secteur maternel où elle
est conjuguée par le foie maternel, donc sans conséquence en elle-même pour le fætus (pas de risque d'ictère
avant sa naissance).
*Après la nair;sance, Ie foie du nouveau-né doit conjuguer la bilirubine libre, et est vite débordé d'autant qu'il est
souvent immtLture. Un ictère nucléaire peut survenir au cours des jours
1t" de vie lorsque la bilirubinémie
dépasse 200rn{I; il est Ia conséquence de l'action toxique de la bilirubine non conjuguée sur les neurones des
noyaux thalarniques, sous thalamiques, du tronc cérébral et du cervelet.
LE DÉPISTI\GE DES INCoMPATIBILITÉS ÉnyTTTnocYTAIRES PEI\DANT LA GRoSSEssE
Le dépistage précoce de I'alloimmunisation érythrocytaire chezla femme enceinte, quel que soit son groupe
sanguin, par :
)L'anamnèse : Notion de transfusions antérieures, antécédents obstétricaux d'ictère néonatal, d'anasarque, de
MIU, absencer de prophylaxie par les gamma globulines anti-D si Rhésus négatif.
)La biologier : Recherche d'Agglutinines Irrégulières (RAI) = rechercher la présence d'anticorps anti-
érythrocytaires irréguliers dans le sérum des patientes, par un test de Coombs indirect.
)Même si k: résultat est négatif, elle sera contrôlée selon le calendrier ci-dessous :
- pour les femmes Rh* au
: l" trimestre et aux 8"'mois si absence d'antécédent.
- pow les fernLmes Rh - et chez celles qui ont un antécédent transfusionnel: au l"'trimestre et aux 6ètt, 8è't et
9''' mois ainsi qu'à I'accouchement.
> > Si le test de dépistage est positif, il convient d'identifier I'antigène (D, c, kell... ...).
L'alloimmunisation maternelle anti-D représente environ la moitié de toutes les immunisations. Elle représente
70%o des IFM dépistées à la naissance et 90o des IFM graves ayant justifié d'un ftaitement anténatal.
Évlr,unrroN DU RISeUE SIJiEaLES PATIENTES IMMUNTSÉES
1- Gravité de I'isoimmunisation (bilan de gravité) : L'isoimmunisation érythrocytaire étant prouvée, il s'agit
maintenant d'établir un bilan initial de la gravité de cette iso-immunisation. En premier lieu concerne-t'elle la
grossesse en r;ours ?
Détermination du phénotype du père de l'enfant : Si le père possède I'antigène correspondant, il peut être
-
homozygote pour le gène en cause (l'antigène est transmet à son enfant) ou hétérozygote (avec une chance sur
deux de le lui nansmettre).
---Le génotyrrage Rhésus ér1'throcytaire fætale trouve alors son intérêt d'autant que I'immunisation de la mère est
importante et néces siterait des thérapeutiques transfu sionnelles in-utéro
Il se fait actuellement par une technique non évasive, sur le smg maternel par biologie moléculaire (génotype
du sang fætal sur sanq maternel), par mise en évidence de I'ADN du groupe Rh D, (et plus récemment c, E,
Kell).
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Il peut être fail sur un prélèvement sanguin au cordon. Cependant ce geste invasif est réservé aux immunisations
sévères, dans un but diagnostic en même temps que la thérapeutique in utéro. Ce prélèvement peut être effectué à
partfu de 18 sermaines d'aménorrhées.
-Si oui il faut évaluer et surveiller I'intensité de I'hémolvse fætale :
)Moyens 4ron invasifs : Surveillance clinique, biologique, échographique et électrique.
' Lrinterrogatoire doit s'efforcer : de repérer les antécédents transfusionnels, de trouver la date et la cause de
I'immurisatio:n maternelle, de noter si une grossesse s'est déjà déroulée avec une telle immunisation et les
conséquences sur I'enfant (anémie prénatale, ictère néonatal, voir mort in utéro en état d'anasarque et ftaitements
entrepris).
.La clinique recherchera une diminution de la vitalité fætale (excès de liquide amniotique etlou souffrance
fætale). Des signes de décompensation anémique fætal : excès de liquide amniotique ; un syndrome toxémique.
.La biologie ii pofte sur la concentration de I'anticorps maternel :
Par Titraqe : Examen de première intention, il repose sur le test de Coombs indirect. Le titre se définit comme
la plus grande dilution (progression géométrique de raison 2 : l,ll2,ll4,ll8,1116,1132, ...) permettant encore
I'agglutinatiorr des hématies tests, par le sérum à étudier.
L'hémolyse est admise pour un titrage < 1116. Par Dosage roondéral : Le Dosage Pondéral des anticorps est réalisé, soit quand les RAI atteignent ou dépassent 1/1t5, soit lorsqu'il existe des signes échographiques d'anémie fætale. Le risque d'anémie fætale est fonction de l'âge gestationnel (tableaul). Concentration d'anti-D inférieure à Absence de risoue d'anémie avant le terme de -3 microg/ml : 750 U. CHP 24 Semainesd'Aménonhées a microg/ml : 500 U. CHP 28 SA -l microg/ml : 250 U. CHP 35 SA -0 icros/ml : 175 U, CHP 40 SA Tableau I : Risque de I'anémie fætale en fonction du dosage pondéral de 1' anti-D et du terme de la grossesse. .L'échographie est d'un très grand apport : précise le terme, et dépiste des signes évoquant I'anémie fætale : - Trois stades morphologiques évolutifs sont schématiquement définis : Stade 0: absence de signes de décompensation, le fætus essaie de compenser l'hémolyse qu'il subit par une érythropoièse accrue. Plusgravesontlesstqdesletll (tableauci-dessous: signeséchographiquesd'évoluriond'memasarquefætale): SladetAnasarque Slade I Stade II Fætus -Hépatomégalie modérée . -Hépatomégalie++-Hépatonégalie++ , -Epanchementpéricardique' -Ascite++- -Discret ædème cutmé : -(Edème sous cutalé maieur , -Vitalité diminuée -Immobilisme -Anses tlop bien vues -Anses très hyperéchogènes Liquide amniotique Léger excès , Hydrmnios Placenta ' Épaisseur augmentée Epais, aspect de chair à SSE -Doppler le l',Artère Cérébrale Moyenne : La mesure de la vitesse systolique maximum de ? 100È, I'ACM du fættus semble être bien corrélée au degré d'anémie fætale. En fonction de l'âge gestatiomel, )5'l rcentile une mesure du pic systolique de I'ACM situés au delà de 1.5 MoM témoigne d'une anémie sévère 5.1 (fre 1). La mesure du pic systolique de I'ACM est un excellent instrument, non invasil de diagnostic d'anémie fætale. Fi ,,;u^,1r"L,,q, mû Wmt n cle I'artère ce ,Dùlèm:ritrnîP èï" ,ftc, una tu) ----------------------- Page 4----------------------- Ces deux techmiques (RAI et Doppler de I'ACM) permettent de sélectionner les iso-immunisations FM à risque d'anémie fætarle majeure et d'indiquer la période de la grossesse où I'on dewa intensifier la surveillance (qui peut devenir bimensuelle voir hebdomadaire) et poser I'indication d'un traitement. Cette surveilliance est capitale chez les femmes modérément immunisées car à tout moment peut survenir une réactivation de I'immunisation mettant en jeu le pronostic vital du fætus. . L'étude du rythme cardiaque fætal : L'étude iïTïïTrIïFïîirtlrr{rtrrrrrrrrtturt{ûËrrrrrr*trrrtrfrtsfmtttr.nrlrtrl*rf du rythme cardiaque fætal vient compléter toute ':"1' :' ;ri " . | ,u,,1", i i i r" l surveillance au cours du 3o trimestre de la grossesse. S'il est normal, il est rassurant. Il peut parfois montrer des anomalies témoin d'une souffrance fætale (rythme sinusoidal typique d'une anémie i* f sévère (fig 2)' ou bien une bradycardie) nécessitant iri, une extraction rapide de I'enfant par déclenchement de I'accouchement ou par césarienne. Figure 2 : tracé sinusoïdale o Amniocentèse : N'a plus de place actuellement Quoi qu'il en soit, outre le groupage sangurn IO fcetal par PCR sur liquide amniotique, elle permet d'avoir un reflet indirect de I'anémie fætale par l'évaluation de la quantité de bilirubine excrétée dans le liquide amniotique via les urines fætales, par l'étude de I'indicr: optique de Liley à la longueur d'onde 450 micron-mètre, reporté sur le diagramme de Liley (figure cri-contre) Elle permet de situer l'atteinte hémoly'tique en trois zones de gravité croissante selon l'âge gestationnel '\,\ .une zone inférieure avec un risque très faible d'atteinte, Zl nrinenre \'-. 1 ) ._ 'une zone intermédiaire avec atteinte modérée nécessitant une surveillance rapprochée échographique et biologique, AG .une zone supérioure avec atteinte sévère et risque important de mort in utéro en I'absence de traltement. t8 t< u Prélèvement échoguidé de sang fætal : Le prélèvement sanguin par ponction de cordon sous contrôle échographique permet d'avoir, en extemporanée, le phénorype et le taux d'hémoglobine du fætus, et de le transfuser si ceffe thérapeutique s'avère nécessaire ( Hb < 8 g/l). Une numération formule sanguine avec taux de réticulocytes r:t érythroblastes, ainsi qu'un bilan hépatique seront réalisés. PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUES : Dépend du terme SA, aveo prise en charge immédiate et préparée par l'équipe obstétrico-pédiatrique. -Echanges plasmatiques : Le but est d'abaisser la concentration des AC maternels en dessous de lpg/ml, devant des antécédents graves, un père homozygote pour D et une concentation sérique de I'AC anti-D <4pg/ml. Les risques encourus par la mère, leur caractère astreignant les ont fait abandonner par la plupart des équipes. -Traitements transfusionnels in utéro : : Le risque de découwir rure anémie profonde qui ne permet pas d'attendre la préparation du sang à transfuser fait organiser toute ponction de sang fætal comme une transfu sion potentielle. q Transfusion intra péritonéale : Consiste à injecter en intrapéritonéal un volume - en fonction du terme- de sang compatible , qui va rejoindre la circulation fætale par voie lymphatique. Elle n'est pas efficace en cas d'anasarque et doit être répétée chaque semaine majorant le risque de RPM ; elle trouve encore des indications pour des termes très précoces (<16-17SA) ou de difficulté d'abord vasculaire. ----------------------- Page 5----------------------- V= vf (Hbf_Hbi) / Hbc -Hbf q Transfusio 'indication vf = volémie estimée du fætus. est posée sur lle résultat extemporané du taux d'hémoglobine fætal : s'il est < 8g/dl avant le HbË taux d'hémoglobine 7'^'mois de grossesse ou inférieur à 9 g/dl après. souhaité - Transfusion In Utéro (TIU) : technique rapide mais avec un risque de surcharge sur Hbi: taux d'Hb initial du fætus un myocarde hypoxique. Le volume à transfuser est estimé par la formule ci-contre : Hbc: taux d'Hb du sang transfusé - Exsanguino-Transfusion In Utéro (ETIU), technique de choix, plus lente mais mieux tolérée sur le plan hémodynamique. Elle consiste à échanger progressivement le sang du fætus. oÇqlqplic4lions de la transfusion : bradycardie fætale transitoire, hématome du cordon, hémorragie, thrombose, un phénomène embolique. Une RPM, ure mort in utéro peuvent survenir. Le risque infectieux ne doit pas se voir. STRATÉGIIT DE PRISE EN CHARGE SELON LA GRAVITÉ UN I'ITTEINTE Une fois le trilan de gravité établi, une prise en charge adaptée est proposée : Quelque soit I'antécédent: la surveillance doit débuter dès le début de la grossesse (1"'Trimestre), écho de datation + -génotype Rh du sang fætal dans le sang maternel, si le père est hétérozygote. -Une fois par mois jusqu'au 4''' mois de la grossesse : -RAI, échographie de croissance et recherche de signes d'anémie, -par la mesure du PSV de I'ACM tous les 15 jours voir toutes les semaines, à partir de 4è'" mois en fonction des antécédents. -Selon la présence ou non d'une anémie fætale et l'âge gestationnel de survenue de celle-ci, soit à un traitement in utéro sera indiqué, ) ou un accouchement prématuré, selon les possibilités de prises en charges néonatales. Si un traitement in utéro est rendu nécessaire par la gravité de I'atteinte fætale à un terme trop précoce (<< 34SA), la mesure de la vitesse maximum de I'artère cérébrale moyenne permet de mieux indiquer le moment des abords varsculaires fætaux, et I'intervalle desi traitements transfusionnels. nÉprsr.q.cn DEs IFM ÉnyrnnocyrArREs  r,.r NatssANCE Un prélèvement de sang de cordon dès la naissance est à faire en urgence dans tous les cas prévisibles d'IFM. Le diagnostic se lera sur le test de Coombs direct qui met en évidence la fixation d'anticorps à la surface du globule rouge de I'enfant et le test d'élution qui permet I'identification de ces anticorps maternels frxés. Surveillance postnatale : Si les traitements transfusionnels prénatals se sont bien déroulés, I'enfant ne présente que rarement des problèmes immédiats, mais souvent une anémie secondaire. Dans les autrers cas: il naît pâle et devient rapidement jaune, I'ictère débutant souvent au cordon. Le test de Coombs direct est positif sw le sang du cordon; I'anémie est chiffrée et la bilirubine dosée. Une bilirubine supérieure à200mgll expose au franchissement de la barrière hémo-méningée par la bilirubine conduisant à la catastrophe neurologique qu'est I'ictère nucléaire. Le seul traitement en est I'exsanguino- transfusion. Les ictères plus modérés peuvent bénéfrcier d'une photothérapie par UV. La répétition des examens se fera au fur et à mesure de l'évolution avec le souci principal d'éviter la complication majeure que représente I'ictère nucléaire. Une hyperbilirubinémie sera traitée par photothérapie simple ou intensive voirr: par exsanguino transfusion si une anémie y ait associée. LA PREVEI{TION La prévention de I'incompatibilité fæto-maternelle érythrocytaire se superpose à la prévention de I'immunisation des femmes jerunes. Elle présente un double volet : La prévention de Iimmunisation post-transfilsionnelle : Elle consiste à phénotyper dans les systèmes Rhésus et Kell toutes les fillettes, les jeunes femmes en particulier lorsqu'elles sont enceintes où cet examen dewait êffe obligatoire. La prévention de I'immunisation d'origine gravidique : Elle ne concerne que I'immunisation anti-D par injection de gammaglobulines spécifi ques anti-D o Indications L'injection der gamma globulines anti-D est formellement indiquée chez toute patiente Rhésus négatif n'ayant pas développér d'immunisation anti-D: ----------------------- Page 6----------------------- - Aprè,s avoir accouché d'un enfant Mésus positif. - Après une intemrption de grossesse quelle qu'en soit la cause et le terme. - En c , après une amniocentèse, une biopsie de trophoblaste, une ponc e, après une intervention chirurgicale ou un traumatisme de Iabd situation à risque. L indication s'ystématique de gamma globulines anti-D au co*s du'3è-e trimestre de grossesse des femmes Rhésus négatif est actuellement recommandée. Elle consiste à faire une injection de gaïma globulines de 300 1tg à 27 -29 semaines d'aménorrhée. Modalités drapplication La prévention classique consiste en I'injection d'u1e d99e de 200 à 300 pg de gamma globulines anti-D d,origine humaine à injecter en intraveineux ou en IM dans les 72 heures suivant'les situations f risque d'immunisations. d lS SA r"ç * !i sI 27 it 3q S.{ :V 5.1. ai it( (\ructlÉlnLart r\tcouclttmlrlt lïr{vention clblée : IlNvertiun rihlôe : Iré'|"('!l tlûn , FCS, IVC, CËU, IM - Risque êtw*É tl'lll,,\.f systÉmûtlqûe - L'{étroffagl.e$, lnôle, l"C tffrtirr, ]l!.fG, \,tlll, $Ât-lF-Siri$queéltr,éd,IlFM Ab$enùurrlx]ssihlërit: rédr|c't iori r-m hry {]nnâirc', tËilrmaltsrnc abd()minùpelvl rï, (ertlage. trâumâ fl.ifi e rorclûccntLisc abdi)miral - RiTq$È iail)le d'llFnf : - lljflctiôr't amflt(}tir+ue, amni{xiJntèsE si$tp[Ë, bi()psie de trophÛbtaste ilreftr)r1â.1{i€$. t.e(dô ge trTrdif (]elhnmr; non Klciha$er ; r:rrt st IIFh.{îÎ ld}rthauc.r : non KlÈihûucr i $ui si I"lFl!{?î Kkih*uel : oul 2.00 lV dans les 7l h zûûMûnsl€-i72h 3ûtlllÀ4 çulV 3ft) lV dans tes 72h 2tm tli dêns l{'s 72 h lllM r h rrëqçtr Selon les dernières recommandations de la HAS (2009),la prophylaxie d'une iso immunisation Rh sera adaptée au r:isque de passage d'hématie fætale dans la circulatiôn maternelle (tableau ci dessus). Le test de Kleihauer quantifie I'hémorragie fæto-maternelle, et permet d'adapter la posologie de I i"ïf,lÏ :i$i:ffiffi,îîii:ii"ffi;1"".1,*uïï:::î:i3f* fætales ires
Cours 5"'année de médecine. Module de Gynéco-Obstétrique
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PrCherfi Gynécologie-Obstétrique CHUMA
ISO-IMMUNISATION SANGUINE FGTO-MATERNELLE
INTRODUCTION
Délinition : L,'iso-immunisation sanguine fæto-maternelle est consécutive à la production d,anticorps par la
mère, dirigés contre un antigène de groupe sanguin fætal, avec risque d'hémolyse et d'anémie in utéro etlou à la
naissance.
ces antigènes sont le plus souvent érythrocytaires et rarement plaqueffaires.
Actuellement, le nombre de femmes immunisées et celui des cômplications fætales liées à I'incompatibilité fæto-
matemelle (IFM) érythrocytaire ont considérablement diminué.
Les systèmes sanguins Les plus connus sont :
Le système ABO : Les antigènes ABO sont les antigènes majeurs pour la compatibilité immunologique
transfusionnelle car il existe de façon naturelle des anticorps dirigés contre les antigènes A ou B non exprimés
sur les globules rouges.
Le système Rl:I (Rhésus) : Il est le plus important après ABo, car ses antigènes sont immunogènes. Les cinq
antigènes classiques sonr : Rh D (: Rhl), Rh c (: Rh2), Rh E (ou Rh3), Rh c (ou Rh4), Rh e"(ou Rh5).
Le s),stème Ke.l!
Autres : Les systèmes Duf$, MNSs, Kidd, Lewis...
ÉpmÉvrroLocIE
La plus fréquente des IFM est de loin I'IFM ABO : Elle ne donne pas d'anémie fætale sévère.
L'IFM Rh D est la seconde en fréquence '. 6 à l}o/oonaissances. Symptomatique dans 50% des cas, dont ll4 va
développer une anémie fætale sévère avant34 SA. c'est la plus grave des IFM.
Une anémie fætale de même sévérité que I'IFM Rh D, voir plus importante, peut être observée avec une IFM Rh c ou
avec une IFM Kell, exceptionnellement avec une IFM Rh E.
Les autres IFM ne sont pas responsables d'hémolyse fætale.
PHYSIOPATHOLOGIE
L'iso-immunisation fæto-maternelle érythrocytaire se définit comme la présence sur le globule rouge fætal
d'allo-anticorps maternels transmis in utéro.
Les complexes immuns formés - identifiables par le test de Coombs direct chez le nouveau-né - peuvent être à
I'origine d'une hémolyse conduisant à un syndrome hémolytique dont I'expression clinique majewe est in utéro
I'anasarque fæto-placentaire, et ex-utéro l, ictère nucléaire
L'antigène D se développe chezle foetus au 30tu" jour de gestation.
1- Circonstances de I'iso-immunisation :
*Iso-immunisation
par transfusion : actuellement rarissime.
* L'immunisation peut encore être consécutive à une hétéro-hémothérapie, une greffe.
*Iso-immunisation gravidique : Des hématies fætales peuvent passer dans la circulation maternelle (hémorragie
transplacentaire), dès la 7"*t semaine d'aménorrhée.
Une hémorragie fæto-maternelle survient dans 4%o des cas au l"'Trimestre, l2%o au 2è-", 45%o at3è-" et peut
atteindre 60%o àl'accouchement. Elle peut être favorisée par certaines circonstances (un décollement
placentaire, une grossesse extra-utérine, une mort in utero, un cerclage du col, une amniocentèse, choriocentèse
ou ponction de cordon ; un traumatisme ou toute intervention chirurgicale abdominale).
2- Les allo-anticorps
Après introduction d'une quantité même faible d'antigène (0,25 ml de sang fætal) dans le sang maternel, la
réponse immunitaire de type primaire (IgM) s'organise. Elle est de constitution lente, de plus ies IgM ne passent
pas la barrière placentaire.
3- : Lors d'une stimulation ultériewe même avec une quantité
d'hématies bien moindre, une réponse secondaire rapide et intense se produit, entraînant une sécrétion
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importante d'allo-anticorps maternels de type IgG qui peuvent traverser la banière placentaire, et ceci dès le
terme de 6 S,r'r.
4- L'immunor-hémolvse et ses conséquences : Les complexes anticorps maternels - antigènes des hématies
fætales, se lient aux récepteurs des macrophages fætaux spléniques qu'ils activent, d'où une destruction des
hématies fætales.
L'hémolyse est proportionnelle à la densité en complexes Ag-AC, mais elle dépend aussi de I'affinité des AC et
de la réceptivité des macrophages fætaux, ce qui peut expliquer que I'alloimmunisation ne se réalise que dans 3 à
l47o des cas.
- I'anémie foetale : L'anémie est la conséquence de l'hémolyse. Elle peut être à I'origine de complications
sévères: accroissement du débit cardiaque et hypoviscosité sanguine s'accompagnent d'anomalies du rythme
cardiaque fætal , puis d'épanchements liquidiens (3"*' secteur) intéressant toutes les séreuses et enfin d'ædèmes
tissulaires y compris placentaire. Au maximum est réalisé un tableau d'anasarque, d'abord réversible par
transfusion (stade d'insuffisance cardiaque fonctionnelle) puis difhcilement réversible après que l'état d'anoxie
chronique ait induit des lésions et des remaniements cellulaires profonds avec insuffisance hépatocellulaire
(stade d'anaszrque lésionnel) voir une mort in utéro.
- L'hyperbilirubinémie fætale : par destruction des GR (bilirubine non conjuguée).
*Pendant la grossesse la bilirubine est en majeure partie transférée via le placenta vers le secteur maternel où elle
est conjuguée par le foie maternel, donc sans conséquence en elle-même pour le fætus (pas de risque d'ictère
avant sa naissance).
*Après la nair;sance, Ie foie du nouveau-né doit conjuguer la bilirubine libre, et est vite débordé d'autant qu'il est
souvent immtLture. Un ictère nucléaire peut survenir au cours des jours
1t" de vie lorsque la bilirubinémie
dépasse 200rn{I; il est Ia conséquence de l'action toxique de la bilirubine non conjuguée sur les neurones des
noyaux thalarniques, sous thalamiques, du tronc cérébral et du cervelet.
LE DÉPISTI\GE DES INCoMPATIBILITÉS ÉnyTTTnocYTAIRES PEI\DANT LA GRoSSEssE
Le dépistage précoce de I'alloimmunisation érythrocytaire chezla femme enceinte, quel que soit son groupe
sanguin, par :
)L'anamnèse : Notion de transfusions antérieures, antécédents obstétricaux d'ictère néonatal, d'anasarque, de
MIU, absencer de prophylaxie par les gamma globulines anti-D si Rhésus négatif.
)La biologier : Recherche d'Agglutinines Irrégulières (RAI) = rechercher la présence d'anticorps anti-
érythrocytaires irréguliers dans le sérum des patientes, par un test de Coombs indirect.
)Même si k: résultat est négatif, elle sera contrôlée selon le calendrier ci-dessous :
- pour les femmes Rh* au
: l" trimestre et aux 8"'mois si absence d'antécédent.
- pow les fernLmes Rh - et chez celles qui ont un antécédent transfusionnel: au l"'trimestre et aux 6ètt, 8è't et
9''' mois ainsi qu'à I'accouchement.
> > Si le test de dépistage est positif, il convient d'identifier I'antigène (D, c, kell... ...).
L'alloimmunisation maternelle anti-D représente environ la moitié de toutes les immunisations. Elle représente
70%o des IFM dépistées à la naissance et 90o des IFM graves ayant justifié d'un ftaitement anténatal.
Évlr,unrroN DU RISeUE SIJiEaLES PATIENTES IMMUNTSÉES
1- Gravité de I'isoimmunisation (bilan de gravité) : L'isoimmunisation érythrocytaire étant prouvée, il s'agit
maintenant d'établir un bilan initial de la gravité de cette iso-immunisation. En premier lieu concerne-t'elle la
grossesse en r;ours ?
Détermination du phénotype du père de l'enfant : Si le père possède I'antigène correspondant, il peut être
-
homozygote pour le gène en cause (l'antigène est transmet à son enfant) ou hétérozygote (avec une chance sur
deux de le lui nansmettre).
---Le génotyrrage Rhésus ér1'throcytaire fætale trouve alors son intérêt d'autant que I'immunisation de la mère est
importante et néces siterait des thérapeutiques transfu sionnelles in-utéro
Il se fait actuellement par une technique non évasive, sur le smg maternel par biologie moléculaire (génotype
du sang fætal sur sanq maternel), par mise en évidence de I'ADN du groupe Rh D, (et plus récemment c, E,
Kell).
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Il peut être fail sur un prélèvement sanguin au cordon. Cependant ce geste invasif est réservé aux immunisations
sévères, dans un but diagnostic en même temps que la thérapeutique in utéro. Ce prélèvement peut être effectué à
partfu de 18 sermaines d'aménorrhées.
-Si oui il faut évaluer et surveiller I'intensité de I'hémolvse fætale :
)Moyens 4ron invasifs : Surveillance clinique, biologique, échographique et électrique.
' Lrinterrogatoire doit s'efforcer : de repérer les antécédents transfusionnels, de trouver la date et la cause de
I'immurisatio:n maternelle, de noter si une grossesse s'est déjà déroulée avec une telle immunisation et les
conséquences sur I'enfant (anémie prénatale, ictère néonatal, voir mort in utéro en état d'anasarque et ftaitements
entrepris).
.La clinique recherchera une diminution de la vitalité fætale (excès de liquide amniotique etlou souffrance
fætale). Des signes de décompensation anémique fætal : excès de liquide amniotique ; un syndrome toxémique.
.La biologie ii pofte sur la concentration de I'anticorps maternel :
Par Titraqe : Examen de première intention, il repose sur le test de Coombs indirect. Le titre se définit comme
la plus grande dilution (progression géométrique de raison 2 : l,ll2,ll4,ll8,1116,1132, ...) permettant encore
I'agglutinatiorr des hématies tests, par le sérum à étudier.
L'hémolyse est admise pour un titrage < 1116. Par Dosage roondéral : Le Dosage Pondéral des anticorps est réalisé, soit quand les RAI atteignent ou dépassent 1/1t5, soit lorsqu'il existe des signes échographiques d'anémie fætale. Le risque d'anémie fætale est fonction de l'âge gestationnel (tableaul). Concentration d'anti-D inférieure à Absence de risoue d'anémie avant le terme de -3 microg/ml : 750 U. CHP 24 Semainesd'Aménonhées a microg/ml : 500 U. CHP 28 SA -l microg/ml : 250 U. CHP 35 SA -0 icros/ml : 175 U, CHP 40 SA Tableau I : Risque de I'anémie fætale en fonction du dosage pondéral de 1' anti-D et du terme de la grossesse. .L'échographie est d'un très grand apport : précise le terme, et dépiste des signes évoquant I'anémie fætale : - Trois stades morphologiques évolutifs sont schématiquement définis : Stade 0: absence de signes de décompensation, le fætus essaie de compenser l'hémolyse qu'il subit par une érythropoièse accrue. Plusgravesontlesstqdesletll (tableauci-dessous: signeséchographiquesd'évoluriond'memasarquefætale): SladetAnasarque Slade I Stade II Fætus -Hépatomégalie modérée . -Hépatomégalie++-Hépatonégalie++ , -Epanchementpéricardique' -Ascite++- -Discret ædème cutmé : -(Edème sous cutalé maieur , -Vitalité diminuée -Immobilisme -Anses tlop bien vues -Anses très hyperéchogènes Liquide amniotique Léger excès , Hydrmnios Placenta ' Épaisseur augmentée Epais, aspect de chair à SSE -Doppler le l',Artère Cérébrale Moyenne : La mesure de la vitesse systolique maximum de ? 100È, I'ACM du fættus semble être bien corrélée au degré d'anémie fætale. En fonction de l'âge gestatiomel, )5'l rcentile une mesure du pic systolique de I'ACM situés au delà de 1.5 MoM témoigne d'une anémie sévère 5.1 (fre 1). La mesure du pic systolique de I'ACM est un excellent instrument, non invasil de diagnostic d'anémie fætale. Fi ,,;u^,1r"L,,q, mû Wmt n cle I'artère ce ,Dùlèm:ritrnîP èï" ,ftc, una tu) ----------------------- Page 4----------------------- Ces deux techmiques (RAI et Doppler de I'ACM) permettent de sélectionner les iso-immunisations FM à risque d'anémie fætarle majeure et d'indiquer la période de la grossesse où I'on dewa intensifier la surveillance (qui peut devenir bimensuelle voir hebdomadaire) et poser I'indication d'un traitement. Cette surveilliance est capitale chez les femmes modérément immunisées car à tout moment peut survenir une réactivation de I'immunisation mettant en jeu le pronostic vital du fætus. . L'étude du rythme cardiaque fætal : L'étude iïTïïTrIïFïîirtlrr{rtrrrrrrrrtturt{ûËrrrrrr*trrrtrfrtsfmtttr.nrlrtrl*rf du rythme cardiaque fætal vient compléter toute ':"1' :' ;ri " . | ,u,,1", i i i r" l surveillance au cours du 3o trimestre de la grossesse. S'il est normal, il est rassurant. Il peut parfois montrer des anomalies témoin d'une souffrance fætale (rythme sinusoidal typique d'une anémie i* f sévère (fig 2)' ou bien une bradycardie) nécessitant iri, une extraction rapide de I'enfant par déclenchement de I'accouchement ou par césarienne. Figure 2 : tracé sinusoïdale o Amniocentèse : N'a plus de place actuellement Quoi qu'il en soit, outre le groupage sangurn IO fcetal par PCR sur liquide amniotique, elle permet d'avoir un reflet indirect de I'anémie fætale par l'évaluation de la quantité de bilirubine excrétée dans le liquide amniotique via les urines fætales, par l'étude de I'indicr: optique de Liley à la longueur d'onde 450 micron-mètre, reporté sur le diagramme de Liley (figure cri-contre) Elle permet de situer l'atteinte hémoly'tique en trois zones de gravité croissante selon l'âge gestationnel '\,\ .une zone inférieure avec un risque très faible d'atteinte, Zl nrinenre \'-. 1 ) ._ 'une zone intermédiaire avec atteinte modérée nécessitant une surveillance rapprochée échographique et biologique, AG .une zone supérioure avec atteinte sévère et risque important de mort in utéro en I'absence de traltement. t8 t< u Prélèvement échoguidé de sang fætal : Le prélèvement sanguin par ponction de cordon sous contrôle échographique permet d'avoir, en extemporanée, le phénorype et le taux d'hémoglobine du fætus, et de le transfuser si ceffe thérapeutique s'avère nécessaire ( Hb < 8 g/l). Une numération formule sanguine avec taux de réticulocytes r:t érythroblastes, ainsi qu'un bilan hépatique seront réalisés. PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUES : Dépend du terme SA, aveo prise en charge immédiate et préparée par l'équipe obstétrico-pédiatrique. -Echanges plasmatiques : Le but est d'abaisser la concentration des AC maternels en dessous de lpg/ml, devant des antécédents graves, un père homozygote pour D et une concentation sérique de I'AC anti-D <4pg/ml. Les risques encourus par la mère, leur caractère astreignant les ont fait abandonner par la plupart des équipes. -Traitements transfusionnels in utéro : : Le risque de découwir rure anémie profonde qui ne permet pas d'attendre la préparation du sang à transfuser fait organiser toute ponction de sang fætal comme une transfu sion potentielle. q Transfusion intra péritonéale : Consiste à injecter en intrapéritonéal un volume - en fonction du terme- de sang compatible , qui va rejoindre la circulation fætale par voie lymphatique. Elle n'est pas efficace en cas d'anasarque et doit être répétée chaque semaine majorant le risque de RPM ; elle trouve encore des indications pour des termes très précoces (<16-17SA) ou de difficulté d'abord vasculaire. ----------------------- Page 5----------------------- V= vf (Hbf_Hbi) / Hbc -Hbf q Transfusio 'indication vf = volémie estimée du fætus. est posée sur lle résultat extemporané du taux d'hémoglobine fætal : s'il est < 8g/dl avant le HbË taux d'hémoglobine 7'^'mois de grossesse ou inférieur à 9 g/dl après. souhaité - Transfusion In Utéro (TIU) : technique rapide mais avec un risque de surcharge sur Hbi: taux d'Hb initial du fætus un myocarde hypoxique. Le volume à transfuser est estimé par la formule ci-contre : Hbc: taux d'Hb du sang transfusé - Exsanguino-Transfusion In Utéro (ETIU), technique de choix, plus lente mais mieux tolérée sur le plan hémodynamique. Elle consiste à échanger progressivement le sang du fætus. oÇqlqplic4lions de la transfusion : bradycardie fætale transitoire, hématome du cordon, hémorragie, thrombose, un phénomène embolique. Une RPM, ure mort in utéro peuvent survenir. Le risque infectieux ne doit pas se voir. STRATÉGIIT DE PRISE EN CHARGE SELON LA GRAVITÉ UN I'ITTEINTE Une fois le trilan de gravité établi, une prise en charge adaptée est proposée : Quelque soit I'antécédent: la surveillance doit débuter dès le début de la grossesse (1"'Trimestre), écho de datation + -génotype Rh du sang fætal dans le sang maternel, si le père est hétérozygote. -Une fois par mois jusqu'au 4''' mois de la grossesse : -RAI, échographie de croissance et recherche de signes d'anémie, -par la mesure du PSV de I'ACM tous les 15 jours voir toutes les semaines, à partir de 4è'" mois en fonction des antécédents. -Selon la présence ou non d'une anémie fætale et l'âge gestationnel de survenue de celle-ci, soit à un traitement in utéro sera indiqué, ) ou un accouchement prématuré, selon les possibilités de prises en charges néonatales. Si un traitement in utéro est rendu nécessaire par la gravité de I'atteinte fætale à un terme trop précoce (<< 34SA), la mesure de la vitesse maximum de I'artère cérébrale moyenne permet de mieux indiquer le moment des abords varsculaires fætaux, et I'intervalle desi traitements transfusionnels. nÉprsr.q.cn DEs IFM ÉnyrnnocyrArREs  r,.r NatssANCE Un prélèvement de sang de cordon dès la naissance est à faire en urgence dans tous les cas prévisibles d'IFM. Le diagnostic se lera sur le test de Coombs direct qui met en évidence la fixation d'anticorps à la surface du globule rouge de I'enfant et le test d'élution qui permet I'identification de ces anticorps maternels frxés. Surveillance postnatale : Si les traitements transfusionnels prénatals se sont bien déroulés, I'enfant ne présente que rarement des problèmes immédiats, mais souvent une anémie secondaire. Dans les autrers cas: il naît pâle et devient rapidement jaune, I'ictère débutant souvent au cordon. Le test de Coombs direct est positif sw le sang du cordon; I'anémie est chiffrée et la bilirubine dosée. Une bilirubine supérieure à200mgll expose au franchissement de la barrière hémo-méningée par la bilirubine conduisant à la catastrophe neurologique qu'est I'ictère nucléaire. Le seul traitement en est I'exsanguino- transfusion. Les ictères plus modérés peuvent bénéfrcier d'une photothérapie par UV. La répétition des examens se fera au fur et à mesure de l'évolution avec le souci principal d'éviter la complication majeure que représente I'ictère nucléaire. Une hyperbilirubinémie sera traitée par photothérapie simple ou intensive voirr: par exsanguino transfusion si une anémie y ait associée. LA PREVEI{TION La prévention de I'incompatibilité fæto-maternelle érythrocytaire se superpose à la prévention de I'immunisation des femmes jerunes. Elle présente un double volet : La prévention de Iimmunisation post-transfilsionnelle : Elle consiste à phénotyper dans les systèmes Rhésus et Kell toutes les fillettes, les jeunes femmes en particulier lorsqu'elles sont enceintes où cet examen dewait êffe obligatoire. La prévention de I'immunisation d'origine gravidique : Elle ne concerne que I'immunisation anti-D par injection de gammaglobulines spécifi ques anti-D o Indications L'injection der gamma globulines anti-D est formellement indiquée chez toute patiente Rhésus négatif n'ayant pas développér d'immunisation anti-D: ----------------------- Page 6----------------------- - Aprè,s avoir accouché d'un enfant Mésus positif. - Après une intemrption de grossesse quelle qu'en soit la cause et le terme. - En c , après une amniocentèse, une biopsie de trophoblaste, une ponc e, après une intervention chirurgicale ou un traumatisme de Iabd situation à risque. L indication s'ystématique de gamma globulines anti-D au co*s du'3è-e trimestre de grossesse des femmes Rhésus négatif est actuellement recommandée. Elle consiste à faire une injection de gaïma globulines de 300 1tg à 27 -29 semaines d'aménorrhée. Modalités drapplication La prévention classique consiste en I'injection d'u1e d99e de 200 à 300 pg de gamma globulines anti-D d,origine humaine à injecter en intraveineux ou en IM dans les 72 heures suivant'les situations f risque d'immunisations. d lS SA r"ç * !i sI 27 it 3q S.{ :V 5.1. ai it( (\ructlÉlnLart r\tcouclttmlrlt lïr{vention clblée : IlNvertiun rihlôe : Iré'|"('!l tlûn , FCS, IVC, CËU, IM - Risque êtw*É tl'lll,,\.f systÉmûtlqûe - L'{étroffagl.e$, lnôle, l"C tffrtirr, ]l!.fG, \,tlll, $Ât-lF-Siri$queéltr,éd,IlFM Ab$enùurrlx]ssihlërit: rédr|c't iori r-m hry {]nnâirc', tËilrmaltsrnc abd()minùpelvl rï, (ertlage. trâumâ fl.ifi e rorclûccntLisc abdi)miral - RiTq$È iail)le d'llFnf : - lljflctiôr't amflt(}tir+ue, amni{xiJntèsE si$tp[Ë, bi()psie de trophÛbtaste ilreftr)r1â.1{i€$. t.e(dô ge trTrdif (]elhnmr; non Klciha$er ; r:rrt st IIFh.{îÎ ld}rthauc.r : non KlÈihûucr i $ui si I"lFl!{?î Kkih*uel : oul 2.00 lV dans les 7l h zûûMûnsl€-i72h 3ûtlllÀ4 çulV 3ft) lV dans tes 72h 2tm tli dêns l{'s 72 h lllM r h rrëqçtr Selon les dernières recommandations de la HAS (2009),la prophylaxie d'une iso immunisation Rh sera adaptée au r:isque de passage d'hématie fætale dans la circulatiôn maternelle (tableau ci dessus). Le test de Kleihauer quantifie I'hémorragie fæto-maternelle, et permet d'adapter la posologie de I i"ïf,lÏ :i$i:ffiffi,îîii:ii"ffi;1"".1,*uïï:::î:i3f* fætales ires
