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LE RISQUE MEDICAMENTEUX Z. ARRADA
Octobre 1999
P L A N
I INTRODUCTION
DEFINITION
INTERETS
II PHARMACOLOGIE PEDIATRIQUE
II1 pharmacogénétique
II2 pharmacocinétique
II3 pharmacologie aux différentes étapes du développement
II.3.1 Phase embryonnaire et fœtale
II.3.2 Phase périnatale
II.3.3 Chez le nourrisson et l’enfant
III LE RISQUE MEDICAMENTEUX AUX DIFFERENTES ETAPES DU DEVELOPPEMENT
III.1 Période anténatale
III.2 Période néonatale
III.3 Chez le nourrisson et l’enfant
IV LE RISQUE MEDICAMENTEUX AU COURS DE CERTAINS ETATS PATHOLOGIQUES :
IV.1 Déficit en G6PD
IV.2 Myasthénie
V TABLEAUX CLINIQUES DE QUELQUES INTOXICATIONS AIGUES
V.1 Intoxication salicylée
V.2 Intoxication à la téophylline
V.3 Intoxication barbiturique
VI REGLES D’UTILISATION DES MEDICAMENTS
VII REGLES DE PRESCRIPTION D’UNE ORDONNANCE
VIII ATTITUDE DU PEDIATRE DEVANT UN ACCIDENT THERAPEUTIQUE
IX CONCLUSION
X BIBLIOGRAPHIE
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INTRODUCTION
GENERALITES :
Les enfants et plus encore les nouveau-nés sont dans certaines circonstances de gros consommateurs de
médicaments
Les particularités physiologiques que présente l’enfant par rapport à l’adulte expliquent l’intérêt de l’étude
du risque médicamenteux en pédiatrie
Les progrès réalisés en pharmacogénétique et en pharmacocinétique pédiatrique ont permis de décrire
certains états pathologiques inhérents à l’administration de médicaments et de préciser les règles d’utilisation de
ces médicaments.
DEFINITION :
On appelle risque médicamenteux, la probabilité d’induire un état pathologique en rapport avec
l’administration de médicament. (s)
INTERETS :
C’est la prévention de l’administration de drogues inefficaces voire dangereuses pour l’enfant.
C’est aussi la connaissance des indications, du métabolisme et des effets secondaires de chaque
médicament utilisé.
C’est enfin la prescription à bon escient de médicaments nécessaires et non dangereux à des posologies
et des modes d’administration correctes.
II PHARMACOLOGIE PEDIATRIQUE :
La pharmacologie clinique est une discipline portant sur un domaine thérapeutique où le bon usage du
médicament est primordial – On distingue :
II.1 Pharmacogénétique
C’est l’étude de l’origine génétique de facteurs intervenant dans la pharmacocinétique des médicaments et
pouvant expliquer les variations individuelles, familiales ou ethniques de leurs effets.
Deux situations sont à distinguer :
- Le caractère génétique est responsable d’une anomalie du métabolisme du médicament
Exemple : Anomalie de l’acétylation responsable de l’apparition d’un ictère et/ou de polynévrites lors de
l’utilisation de l’isoniazide
- Un trouble génétique entraîne une modification de l’effet thérapeutique ; exemple : un déficit en G6PD
responsable d’une hémolyse à l’emploi de certains médicaments.
II.2 Pharmacocinétique :
Pour réaliser son effet thérapeutique, le médicament doit atteindre son site d’action et être efficace sur le
symptôme en cause.
Une fois administré, le médicament subit différentes transformations selon la voie d’administration : utilisé
par voie orale, le médicament doit être absorbé par la muqueuse intestinale, est métabolisé au niveau du foie qui
assure sa biodégradation par les processus d’acétylation, d’oxydation, d’hydro-xylation et de sulfation ; il est
ensuite transporté par des protéines au niveau du rein, du cœur, du poumon pour atteindre la circulation générale.
La « biodisponibilité » est la quantité de médicament parvenant au site d’action c’est à dire celle qui reste
intacte après avoir franchi ces différentes étapes qui sont variables selon l’âge de l’enfant.
II.3 Pharmacologie aux différentes étapes du développement
II.3.1 L’absorption
- Absorption gastro-intestinale : elle est faible chez le nouveau-né dont le Ph gastrique est neutre, et le
péristaltisme lent.
De plus elle devient médiocre en cas de malabsorption
- Absorption rectale = elle est irrégulière
- Absorption intramusculaire = elle comporte de grandes variations et un risque de diffusion du
médicament médiocre.
- Absorption cutanée = elle est augmentée chez le nouveau-né du fait la perméabilité de l’épiderme ; d’où
le risque de toxicité de certains médicaments (iode – corticoïdes.)
II.3.2 La distribution
La composition physico-chimique des flux et des organes diffèrent de celle de l’adulte par :
* Une surface corporelle totale supérieure
* Une perméabilité hémato-encéphalique plus grande chez le nouveau-né.
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*Un équilibre acidobasique facilement variable selon les états pathologiques
La fixation aux protéines plasmatiques : elle est réduite en cas d’acidose, l’hyperbilirubinémie libre,
d’hypoalbuminémie (malnutrition et syndrome néphrotique)
II.3.3. La biotransformation hépatique en dérivés inactifs est modifiée en cas d’immaturité
enzymatique chez le nouveau-né et en cas d’hépatopathie.
II.3.4 L’excrétion : Elle est en majorité rénale et elle est diminuée chez le nouveau-né et en
cas d’insuffisance rénale.
III RISQUE MEDICAMENTEUX AUX DIFFERENTES ETAPES DU DEVELOPPEMENT
III.1 Période anténatale :
III.1.1 Phase d’organogénèse (de la conception à 3 mois) et phase fœtale
A cette phase le risque est lié aux possibles effets tératogènes des médicaments.
Les principaux médicaments incriminés sont représentés dans les tableaux I et II
Tableau I
MEDICAMENTS EMBRYOTOXIQUES CHEZ L’HOMME
MEDICAMENTS AVANT UNE ACTION TERTOGENE CERTAINE.
(HARD TERATOGENS) (YAFFE 1980)
Médicaments Effets
Thalidomide Embryopathies : membres, oreilles, organes
internes
Hormones
. Androgènes Chez la fille : masculinisation des OGE :
fusion des grandes lèvres
hypertrophie clitoridienne
. Œstrogènes Chez la fille : virilisation, carcinome à
cellules claires après la puberté.
Chez le garçon : Hypospadias , Sténos du
méat. Déficient sperme.
. Progestérone Chez la fille : Virilisation
Chez le garçon: Hypospadias (Féminisation)
. Œstrogènes et progestérone Chez le garçon : action sur le comportement et la
personnalité
Antagoniste de l’acide folique Dysostose crânio-faciales (Bec de lièvre)
Aminoptérine
Amethoptérine
Anticonvulsivant
. Phénytoine Syndrome foetal-hydantoïn, Atteintes crânio-
. Tridione faciales, des membres, hypoplasie des phalanges et
des orteils, Anomalie de la croissance.
. Aminoglutéhimide Anomalies crânio-faciale + bec lièvre.
Chez la fille : Virilisation
Anticoagulants : Warfarine Hypoplasie nasale, chondrodysplasie,
Agents alkylants
. Chlorambucil Agénésie rien + uretère, bec de lièvre, atteinte de
. Bisulfan l’œil, des OGE défaut des doigts, anomalies rénales.
. Cyclophosphamide
Antithyroïdiens Goître, exophtalmie, hypo et hyperthyroïdie, Décès
nééonatal
. Alcool Syndrome foetal-alcool, RCIU : microcéphalie,
dysmorphie crâno-faciale, rétrécissement des fentes
palpébrales
Antibiotiques Hypoplasie de l’émail et coloration
. Tetracyclines jaune des dents
Dérivés de synthèse de la vitamine A Atteinte du S.N.C.
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Etretinate Atteinte crâno-faciale
Atteinte cardiaque
Tableau II
LES DROGUES AYANT UNE ACTION TERATOGENE POSSIBLE
(SOFT TERATOGENE )
Médicaments Effets
Salicylates Diminution du poids de naissance.
Mortalité élevée
Malformation
Tranquillisants
. Diazepam Bec de lièvre
. Meprobamate Cardiopathies congénitales
Antihistaminiques
Benzyl-hydryl pipérazine Bec de lièvre
(myclizine/cyclizine)
Contraceptifs oraux Défauts de membres inférieures, vertèbres, anus,
. Progestérone cœur, trachée, œsophage, rein
. Œstrogènes
Anorexigènes, amphétamines Malformation cardiaques
Antibiotiques
. Streptomycine
. Pénicilline Surdité
. Tétracyclines et/ou chloramphénicol
Antituberculeux : - Dysfonctionnement cérébral
. (Isoniazide )
Anti-malariques : - Surdité
. Quinine - Anomalies variées
Carbonate de lithium
Corticoïdes : - Bec de lièvre
Cafeïne (> 8tasses/jours) : - Anomalies variées
III.1.2. Phase périnatale
L’administration de certains médicaments à la femme enceinte dans les jours ou les heures qui précèdent
l’accouchement peut provoquer des effets indésirables chez le nouveau-né.
Le passage transplacentaire des médicaments est ici en cause Quelques exemples sont représentés dans
le tableau III.
Tableau III
MEDICAMENTS EMPLOYES PENDANT L’ACCOUCHEMENT
(CAILLOUD et COLL. 1972)
Type de médicament Passage transplacentaire Effet max. sur le nouveau-né
1. Barbituriques Rapide (de 2 à 60’ selon le type) Dépression respiratoire bénigne sauf
aux fortes doses et surtout
2. Neuroleptiques Rapide association
Dépression respiration importante.
3. Opiacés Rapide
4. Curarisants . La D turbo ne passe pas :
effet bénin Dépression, bradycardie
5. Anesthésiques . Les autres passent rapidement
6. Anesthésiques locaux
l’addition d’épinéphrine est Rapide
contre-indiquée Rapide Tachycardie
7. Atropine
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III.1.3 Période néonatale
Les particularités métaboliques du nouveau-né rendent compte des principaux risques thérapeutiques
observés durant cette période.
La fixation aux protéines :Certains médicaments sont susceptibles de modifier la liaison albumine
(bilirubine par compétition au niveau de la liaison avec la bilirubine (drogues « luxantes »).
Risque d’hyperbilirubinémie libre d’où risque d’ictère nucléaire.
Les différents drogues en cause sont :
Les diazépam (dont le solvant benzoate est le plus en cause)
La digoxine
Le furosémide
L’hydrocortisone
L’oxacilline
Les sulfamides
La gantrisine
La caféïne
L’immaturité hépatique : est liée à la glucuro - conjugaison et à l’équipement enzymatique qui sont encore
déficients ; la biotransformation en métabolites inactifs est alors réduite et le médicament s’accumule sous sa
forme active. L’exemple du chloramphénicol en cause dans le « grey syndrome du nouveau-né » (teint gris,
ballonnement abdominal, hypothermie et collapsus) est caractéristique.
L’excrétion : Elle est généralement rénale et chez le nouveau-né, la plupart des fonctions rénales sont
réduites d’où risque d’accumulation et de toxicité. Il faut donc en pratique espacer les intervalles entre
l’administration des doses.
III.1.4 Médicaments et allaitement :
Les médicaments administrés à la mère qui allaite peuvent également être responsables d’accidents chez
le nouveau-né. Les effets nocifs sont dûs à la perméabilité de la muqueuse digestive dans les premiers jours de la
vie et à l’immaturité du système enzymatique hépatique.
Les médicaments à éviter en cas d’allaitement maternel sont représentés sur le tableau IV.
Tableau IV Médicaments contre-indiqués pendant l’allaitement :
Médicaments du SNC
Bromures
Lithium
Méprobamate
Monphiniques
Médicaments anti-infectieux Médicaments en rhumatologie
Chhloramphénicol . Colchicine et dérivés
Novobiocine . Indométhacine
Streptomycine . Phenylbutazone
Sulfamides
Tétracyclines
Hormones et métabolisme Divers
. Antidiabétiques . Allergenes
. Antithyroïdiens de synthèse . Anti-cancereux
. Cyproterone . Atropine
. Iode . Dérives de l’ergot de seigle
. Eléments radioactifs
. Laxatifs type phémoltaléine
. Phenacetine
Médicaments en cardiologie Toxicomanie
. Amiodarone . Alcool
. Anticoagulant oraux . Cocaïne
. Diazoxide . Tabac
. Ephédrine . Héroïne
. Réserpine . Phencyclidine
III.1.5 Chez le nourrisson et le grand enfant.
Certaines familles de médicaments peuvent déterminer des accidents thérapeutiques.
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Le tableau V représente les principaux médicaments utilisés en pédiatrie et pouvant entraîner des états
pathologiques.
tableau V.
Médicaments Accidents thérapeutiques
Antibiotiques - réactions allergiques (rash clioc anaphylactique
-reaction d’Herxeimer
-resistance (selections souches )
Corticoïdes - ralentissement ou arrêt croissance
- syndrome cushingoïde
- accidents métaboliques (HTA -Diabète )
- Infections
- accidents digestifs (ulcère )
- Neuropsychiatrique
- Oculaires : Cataracte – Glaucome
- Insuffisance surrénale aigue
Phénobarbital - Troubles caractériels – Rachitisme
Diazépam - Ataxie – Ebriété – Dépression respiratoire (voie parentérale
surtout)
Acide acétyl salicylique - Allergie – Hémorragie (surtout digestive) – Néphropathie
intrsticielle
- Foie (syndrome de Reye)
- Intoxication aigue
Paracétamol - Toxicité hépato cellulaire
( si surdosage)
Théophylline - Interaction avec les macrolides qui potentialisent son effet
(risque d’intoxication)
- Interaction avec la cimétidine
IV/ RISQUE MEDICAMENTEUX AU COURS DE CERTAINS ETATS PATHOLOGIQUES :
IV1 Le déficit en G6PD : Ce déficit en une enzyme érythrocytaire entraîne sous l’action de certains
facteurs ; une hémolyse intra-vasculaire.
Les principaux médicaments en cause sont :
- Les antipaludéens de synthèse (Primaquine)
- Les sulfamides
- Le Chloramphénicol
- La nitro-furantoïne
- Les sulfones
Une liste exhaustive de tous les médicaments à proscrire en cas de déficit en G6PD est remise aux
parents dès que le diagnostic de l’affection est porté.
IV2 La myasthénie :
C’est une affection musculaire lié à un trouble de la transmission de l’influx nerveux au niveau de la plaque
motrice de la jonction neuromusculaire. Elle se caractérise par un épuisement progressif et rapide de la force
musculaire.
Certains agents anti microbiens sont contre indiqués chez les enfants myasthéniques car ils bloquent la
transmission neuro-musculaire.
Ce sont : - La streptomycine
- La néomycine
- La kanamycine
- Les polymixines
- La colimycine
V – Tableaux cliniques de quelques intoxications aigues
V1- Intoxication l’acide acétyle salicylique :
Les doses thérapeutiques de l’acide acétyl salicylique sont comprises entre 50mg/kg/j (pour son effet
antipyrétique ) et 150 voire 200mg/kg/j (pour son effet anti-inflammatoire) ; l’effet toxique s’observe pour des doses
supérieure à 200 mg/kg/j.
Le tableau clinique est fait :
- De troubles neurologiques a type de :
- somnolence ; vertiges ,vomissements et agitation .
- trouble de la conscience allant jusque au coma avec convulsions et hyperthermie
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- D’atteinte hépatique à type insuffisance hépatique.
- D’atteinte digestive à type de gastrite hémorragique
- De troubles respiratoires à type d’hyperpnée (signe d’acidose métabolique )
V2 - Intoxication à la théophylline :
- les doses thérapeutiques de la théophylline sont comprises entre 6à12 mg/kg /24h
- une interaction avec les antibiotiques de la famille des macrolides et celle de la cimétidine augmente la
concentration sérique de la théophylline avec risque d intoxication aigüe
* L’intoxication à la théophylline :
Les signes d’alarme sont :
- Des troubles psychiques : anxiété – irritabilité - céphalées
- Des troubles digestifs : nausées – vomissements -
- Dyspnée :
- Tachycardie : constante .
Intoxication confirmée :
- Des troubles neuropsychiques = confusion – tétanie – convulsions - coma
- Des trouble digestifs : hematemese
- Tachycardie
- Etat de choc, fièvre , déshydratation
V3 Intoxication barbiturique
- la prescription de phénobarbital compte habituellement une prise unique quotidienne car la demi-vie du
médicament est longue .
- la dose initiale est de 20mg/kg relayée par une dose de 5mg/kg/j .
- Le tableau d’intoxication comporte
- Un état pseudo ébrieux
- un stade de coma plus ou moins profond avec encombrement respiratoire et dépression des centres
respiratoires .
VI REGLES D’UTILISATION DES MEDICAMENTS
Chez le nouveau-né :
La voie d’administration :
Chez le nouveau-né malade, on utilise préférentiellement la voie veineuse sachant qu’il faut
respecter la dilution et le débit de perfusion pour éviter les pics sériques trop élevés.
La voie rectale n’est utilisée en pratique que pour le Diazépam pour lequel elle a une grande
efficacité.
La voie intra musculaire est à éviter.
La posologie :
Le paramètre de choix pour calculer la posologie est le poids.
Choix des médicaments :
- Les Antibiotiques : L’injection intraveineuse est la méthode de choix.
L’association d’une Bétalactamine et d’un aminoside est couramment utilisée dans l’infection néonatale.
- Les diurétiques : Il faut éviter le furosémide chez le nouveau-né ictérique
- Les tonicardiaques : La digoxine est très rapidement absorbée et elle est éliminée très lentement
par le rein immature du nouveau-né. Son utilisation doit être très prudente et contrôlée par des dosages
de digoxinémie répétés.
- Les anticonvulsivants : Le phénobarbital garde un intérêt majeur au cours des convulsions
néonatales.
La voie d’administration est préférentiellement intraveineuse à la dose de 20mg/kg ce qui permet
d’attendre la dose thérapeutique
(15 à 30mg/l) en 5 mn.
Le taux sanguin se maintient stable pendant 48 heures.
Le relai du traitement de charge est de 3mg/kg/jour.
Le Diazépam possède un pouvoir myorelaxant pouvant provoquer un effet de dépression
respiratoire et son solvant déplace la liaison bilirubine / albumine (risque d’ictère nucléaire).
Chez le nourrisson et l’enfant
Le choix de la posologie.
- Selon l’âge : elle est encore souvent utilisée bien que les enfants ne se développent pas tous de façon
identique
- Selon le poids : c’est la règle la plus utilisée mais si le sujet est obèse, cette méthode conduit a des dose
très élevées si aucune réduction n’est faite.
- Ce qui explique la façon de se référer à la surface corporelle : S = 4 P+7 / P + 90
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La voie d’administration.
Elle est préferentiellement orale ou rectale, la voie intramusculaire est douloureuse et génératrice de
lésions locales.
La voie intraveineuse est utilisée en cas d’urgence.
Il est recommandé d’utiliser des produit contenant un seul principe actif.
Les prescriptions doivent toujours être détaillées et expliquées aux parents.
VII REGLES DE PRESCRIPTION D’UNE ORDONNANCE
L’ordonnance médicale est un document écrit remis aux parents de l’enfant malade au terme d’une
consultation.
Sa rédaction ou la prescription d’un traitement engage directement la responsabilité du médecin.
L’écriture doit être lisible, complète et sans abréviation.
L’ordonnance doit obligatoirement être signée et datée
Le nom du patient et son âge doivent être inscrits
- Pour chaque médicament sera mentionné le nombre de prises, la dose par prise et la durée du traitement.
Pour les traitements au long cours, le renouvellement de l’ordonnance se fait pour la durée de 1 mois
- La prescription doit être bien comprise par les parents
- La voie orale sera employée le plus possible.
- La voie intramusculaire est dangereuse (risque de sciatique, de nécrose musculaire) et la voie intra-rectale trop
irrégulière.
VIII ATTITUDE DU PEDIATRE DEVANT UN ACCIDENT THERAPEUTIQUE.
Une fiche de pharmacovigilance pédiatrique devrait comporter un minimum d’information :
* Une identification de l’enfant
* Le motif de prise de traitement
* Les noms de tous les traitements pris avant ou au moment de l’accident
* Les dates de début et de fin de traitement pour chacun de ces médicaments
* La posologie, la voie, le rythme d’administration de ces médicaments
* La chronologie précise de survenue de l’effet indésirable constate et description clinique (et biologique)
* L’évolution de la manifestation.
Des critères chronologiques et des critères sémiologiques et biologiques (dosage du médicament dans les
urines, le sang surtout) déterminent l’imputabilité du tableau clinique au médicament suspecté.
La conduite thérapeutique dépend du médicament incriminé et des délais séparant l’absorption du moment
de l’examen.
Possibilité de lavage gastrique, d’administration d’antidote ou d’épuration extra rénale.
IX CONCLUSION :
Les enfants sont particulièrement exposés aux effets indésirables et toxiques des médicaments.
La meilleure prévention consiste en la prescription optimale de ces médicaments, en l’explication
aux parents de la posologie et en la connaissance des effets secondaires potentiels.
X BIBLIOGRAPHIE
Le Médicament et l(enfant
D. VASMANT
Le courrier du Pharmacologue Pédiatre N° 8Octobre 1994
Médicament et Allaitement
c.BODIOU ET Coll.
EMC Pédiatrie 4002 x 50 – 10/1990
Le traitement antibiotique chez l’enfant
E. BINSEN. M. FRAN0IS ; G. PILLION ; LAMBERT – ZEGHOUSRYN
EMC Pédiatrie 4150 A 20 1991
Prescription des médicaments chez l’enfant et le nourrisson : Principes généraux et règles pratiques.
EMC 4150 A10 1983
Médecine néonatale
P. VERT et coll. 1985
8
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Attitude du pédiatre devant un accident thérapeutique
G. OLIVE – F. BAVOUX
Archives de Pédiatrie Vol 3. Supp. 1 1996 p. 242 – 4
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LE RISQUE MEDICAMENTEUX Z. ARRADA
Octobre 1999
P L A N
I INTRODUCTION
DEFINITION
INTERETS
II PHARMACOLOGIE PEDIATRIQUE
II1 pharmacogénétique
II2 pharmacocinétique
II3 pharmacologie aux différentes étapes du développement
II.3.1 Phase embryonnaire et fœtale
II.3.2 Phase périnatale
II.3.3 Chez le nourrisson et l’enfant
III LE RISQUE MEDICAMENTEUX AUX DIFFERENTES ETAPES DU DEVELOPPEMENT
III.1 Période anténatale
III.2 Période néonatale
III.3 Chez le nourrisson et l’enfant
IV LE RISQUE MEDICAMENTEUX AU COURS DE CERTAINS ETATS PATHOLOGIQUES :
IV.1 Déficit en G6PD
IV.2 Myasthénie
V TABLEAUX CLINIQUES DE QUELQUES INTOXICATIONS AIGUES
V.1 Intoxication salicylée
V.2 Intoxication à la téophylline
V.3 Intoxication barbiturique
VI REGLES D’UTILISATION DES MEDICAMENTS
VII REGLES DE PRESCRIPTION D’UNE ORDONNANCE
VIII ATTITUDE DU PEDIATRE DEVANT UN ACCIDENT THERAPEUTIQUE
IX CONCLUSION
X BIBLIOGRAPHIE
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INTRODUCTION
GENERALITES :
Les enfants et plus encore les nouveau-nés sont dans certaines circonstances de gros consommateurs de
médicaments
Les particularités physiologiques que présente l’enfant par rapport à l’adulte expliquent l’intérêt de l’étude
du risque médicamenteux en pédiatrie
Les progrès réalisés en pharmacogénétique et en pharmacocinétique pédiatrique ont permis de décrire
certains états pathologiques inhérents à l’administration de médicaments et de préciser les règles d’utilisation de
ces médicaments.
DEFINITION :
On appelle risque médicamenteux, la probabilité d’induire un état pathologique en rapport avec
l’administration de médicament. (s)
INTERETS :
C’est la prévention de l’administration de drogues inefficaces voire dangereuses pour l’enfant.
C’est aussi la connaissance des indications, du métabolisme et des effets secondaires de chaque
médicament utilisé.
C’est enfin la prescription à bon escient de médicaments nécessaires et non dangereux à des posologies
et des modes d’administration correctes.
II PHARMACOLOGIE PEDIATRIQUE :
La pharmacologie clinique est une discipline portant sur un domaine thérapeutique où le bon usage du
médicament est primordial – On distingue :
II.1 Pharmacogénétique
C’est l’étude de l’origine génétique de facteurs intervenant dans la pharmacocinétique des médicaments et
pouvant expliquer les variations individuelles, familiales ou ethniques de leurs effets.
Deux situations sont à distinguer :
- Le caractère génétique est responsable d’une anomalie du métabolisme du médicament
Exemple : Anomalie de l’acétylation responsable de l’apparition d’un ictère et/ou de polynévrites lors de
l’utilisation de l’isoniazide
- Un trouble génétique entraîne une modification de l’effet thérapeutique ; exemple : un déficit en G6PD
responsable d’une hémolyse à l’emploi de certains médicaments.
II.2 Pharmacocinétique :
Pour réaliser son effet thérapeutique, le médicament doit atteindre son site d’action et être efficace sur le
symptôme en cause.
Une fois administré, le médicament subit différentes transformations selon la voie d’administration : utilisé
par voie orale, le médicament doit être absorbé par la muqueuse intestinale, est métabolisé au niveau du foie qui
assure sa biodégradation par les processus d’acétylation, d’oxydation, d’hydro-xylation et de sulfation ; il est
ensuite transporté par des protéines au niveau du rein, du cœur, du poumon pour atteindre la circulation générale.
La « biodisponibilité » est la quantité de médicament parvenant au site d’action c’est à dire celle qui reste
intacte après avoir franchi ces différentes étapes qui sont variables selon l’âge de l’enfant.
II.3 Pharmacologie aux différentes étapes du développement
II.3.1 L’absorption
- Absorption gastro-intestinale : elle est faible chez le nouveau-né dont le Ph gastrique est neutre, et le
péristaltisme lent.
De plus elle devient médiocre en cas de malabsorption
- Absorption rectale = elle est irrégulière
- Absorption intramusculaire = elle comporte de grandes variations et un risque de diffusion du
médicament médiocre.
- Absorption cutanée = elle est augmentée chez le nouveau-né du fait la perméabilité de l’épiderme ; d’où
le risque de toxicité de certains médicaments (iode – corticoïdes.)
II.3.2 La distribution
La composition physico-chimique des flux et des organes diffèrent de celle de l’adulte par :
* Une surface corporelle totale supérieure
* Une perméabilité hémato-encéphalique plus grande chez le nouveau-né.
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*Un équilibre acidobasique facilement variable selon les états pathologiques
La fixation aux protéines plasmatiques : elle est réduite en cas d’acidose, l’hyperbilirubinémie libre,
d’hypoalbuminémie (malnutrition et syndrome néphrotique)
II.3.3. La biotransformation hépatique en dérivés inactifs est modifiée en cas d’immaturité
enzymatique chez le nouveau-né et en cas d’hépatopathie.
II.3.4 L’excrétion : Elle est en majorité rénale et elle est diminuée chez le nouveau-né et en
cas d’insuffisance rénale.
III RISQUE MEDICAMENTEUX AUX DIFFERENTES ETAPES DU DEVELOPPEMENT
III.1 Période anténatale :
III.1.1 Phase d’organogénèse (de la conception à 3 mois) et phase fœtale
A cette phase le risque est lié aux possibles effets tératogènes des médicaments.
Les principaux médicaments incriminés sont représentés dans les tableaux I et II
Tableau I
MEDICAMENTS EMBRYOTOXIQUES CHEZ L’HOMME
MEDICAMENTS AVANT UNE ACTION TERTOGENE CERTAINE.
(HARD TERATOGENS) (YAFFE 1980)
Médicaments Effets
Thalidomide Embryopathies : membres, oreilles, organes
internes
Hormones
. Androgènes Chez la fille : masculinisation des OGE :
fusion des grandes lèvres
hypertrophie clitoridienne
. Œstrogènes Chez la fille : virilisation, carcinome à
cellules claires après la puberté.
Chez le garçon : Hypospadias , Sténos du
méat. Déficient sperme.
. Progestérone Chez la fille : Virilisation
Chez le garçon: Hypospadias (Féminisation)
. Œstrogènes et progestérone Chez le garçon : action sur le comportement et la
personnalité
Antagoniste de l’acide folique Dysostose crânio-faciales (Bec de lièvre)
Aminoptérine
Amethoptérine
Anticonvulsivant
. Phénytoine Syndrome foetal-hydantoïn, Atteintes crânio-
. Tridione faciales, des membres, hypoplasie des phalanges et
des orteils, Anomalie de la croissance.
. Aminoglutéhimide Anomalies crânio-faciale + bec lièvre.
Chez la fille : Virilisation
Anticoagulants : Warfarine Hypoplasie nasale, chondrodysplasie,
Agents alkylants
. Chlorambucil Agénésie rien + uretère, bec de lièvre, atteinte de
. Bisulfan l’œil, des OGE défaut des doigts, anomalies rénales.
. Cyclophosphamide
Antithyroïdiens Goître, exophtalmie, hypo et hyperthyroïdie, Décès
nééonatal
. Alcool Syndrome foetal-alcool, RCIU : microcéphalie,
dysmorphie crâno-faciale, rétrécissement des fentes
palpébrales
Antibiotiques Hypoplasie de l’émail et coloration
. Tetracyclines jaune des dents
Dérivés de synthèse de la vitamine A Atteinte du S.N.C.
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Etretinate Atteinte crâno-faciale
Atteinte cardiaque
Tableau II
LES DROGUES AYANT UNE ACTION TERATOGENE POSSIBLE
(SOFT TERATOGENE )
Médicaments Effets
Salicylates Diminution du poids de naissance.
Mortalité élevée
Malformation
Tranquillisants
. Diazepam Bec de lièvre
. Meprobamate Cardiopathies congénitales
Antihistaminiques
Benzyl-hydryl pipérazine Bec de lièvre
(myclizine/cyclizine)
Contraceptifs oraux Défauts de membres inférieures, vertèbres, anus,
. Progestérone cœur, trachée, œsophage, rein
. Œstrogènes
Anorexigènes, amphétamines Malformation cardiaques
Antibiotiques
. Streptomycine
. Pénicilline Surdité
. Tétracyclines et/ou chloramphénicol
Antituberculeux : - Dysfonctionnement cérébral
. (Isoniazide )
Anti-malariques : - Surdité
. Quinine - Anomalies variées
Carbonate de lithium
Corticoïdes : - Bec de lièvre
Cafeïne (> 8tasses/jours) : - Anomalies variées
III.1.2. Phase périnatale
L’administration de certains médicaments à la femme enceinte dans les jours ou les heures qui précèdent
l’accouchement peut provoquer des effets indésirables chez le nouveau-né.
Le passage transplacentaire des médicaments est ici en cause Quelques exemples sont représentés dans
le tableau III.
Tableau III
MEDICAMENTS EMPLOYES PENDANT L’ACCOUCHEMENT
(CAILLOUD et COLL. 1972)
Type de médicament Passage transplacentaire Effet max. sur le nouveau-né
1. Barbituriques Rapide (de 2 à 60’ selon le type) Dépression respiratoire bénigne sauf
aux fortes doses et surtout
2. Neuroleptiques Rapide association
Dépression respiration importante.
3. Opiacés Rapide
4. Curarisants . La D turbo ne passe pas :
effet bénin Dépression, bradycardie
5. Anesthésiques . Les autres passent rapidement
6. Anesthésiques locaux
l’addition d’épinéphrine est Rapide
contre-indiquée Rapide Tachycardie
7. Atropine
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III.1.3 Période néonatale
Les particularités métaboliques du nouveau-né rendent compte des principaux risques thérapeutiques
observés durant cette période.
La fixation aux protéines :Certains médicaments sont susceptibles de modifier la liaison albumine
(bilirubine par compétition au niveau de la liaison avec la bilirubine (drogues « luxantes »).
Risque d’hyperbilirubinémie libre d’où risque d’ictère nucléaire.
Les différents drogues en cause sont :
Les diazépam (dont le solvant benzoate est le plus en cause)
La digoxine
Le furosémide
L’hydrocortisone
L’oxacilline
Les sulfamides
La gantrisine
La caféïne
L’immaturité hépatique : est liée à la glucuro - conjugaison et à l’équipement enzymatique qui sont encore
déficients ; la biotransformation en métabolites inactifs est alors réduite et le médicament s’accumule sous sa
forme active. L’exemple du chloramphénicol en cause dans le « grey syndrome du nouveau-né » (teint gris,
ballonnement abdominal, hypothermie et collapsus) est caractéristique.
L’excrétion : Elle est généralement rénale et chez le nouveau-né, la plupart des fonctions rénales sont
réduites d’où risque d’accumulation et de toxicité. Il faut donc en pratique espacer les intervalles entre
l’administration des doses.
III.1.4 Médicaments et allaitement :
Les médicaments administrés à la mère qui allaite peuvent également être responsables d’accidents chez
le nouveau-né. Les effets nocifs sont dûs à la perméabilité de la muqueuse digestive dans les premiers jours de la
vie et à l’immaturité du système enzymatique hépatique.
Les médicaments à éviter en cas d’allaitement maternel sont représentés sur le tableau IV.
Tableau IV Médicaments contre-indiqués pendant l’allaitement :
Médicaments du SNC
Bromures
Lithium
Méprobamate
Monphiniques
Médicaments anti-infectieux Médicaments en rhumatologie
Chhloramphénicol . Colchicine et dérivés
Novobiocine . Indométhacine
Streptomycine . Phenylbutazone
Sulfamides
Tétracyclines
Hormones et métabolisme Divers
. Antidiabétiques . Allergenes
. Antithyroïdiens de synthèse . Anti-cancereux
. Cyproterone . Atropine
. Iode . Dérives de l’ergot de seigle
. Eléments radioactifs
. Laxatifs type phémoltaléine
. Phenacetine
Médicaments en cardiologie Toxicomanie
. Amiodarone . Alcool
. Anticoagulant oraux . Cocaïne
. Diazoxide . Tabac
. Ephédrine . Héroïne
. Réserpine . Phencyclidine
III.1.5 Chez le nourrisson et le grand enfant.
Certaines familles de médicaments peuvent déterminer des accidents thérapeutiques.
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Le tableau V représente les principaux médicaments utilisés en pédiatrie et pouvant entraîner des états
pathologiques.
tableau V.
Médicaments Accidents thérapeutiques
Antibiotiques - réactions allergiques (rash clioc anaphylactique
-reaction d’Herxeimer
-resistance (selections souches )
Corticoïdes - ralentissement ou arrêt croissance
- syndrome cushingoïde
- accidents métaboliques (HTA -Diabète )
- Infections
- accidents digestifs (ulcère )
- Neuropsychiatrique
- Oculaires : Cataracte – Glaucome
- Insuffisance surrénale aigue
Phénobarbital - Troubles caractériels – Rachitisme
Diazépam - Ataxie – Ebriété – Dépression respiratoire (voie parentérale
surtout)
Acide acétyl salicylique - Allergie – Hémorragie (surtout digestive) – Néphropathie
intrsticielle
- Foie (syndrome de Reye)
- Intoxication aigue
Paracétamol - Toxicité hépato cellulaire
( si surdosage)
Théophylline - Interaction avec les macrolides qui potentialisent son effet
(risque d’intoxication)
- Interaction avec la cimétidine
IV/ RISQUE MEDICAMENTEUX AU COURS DE CERTAINS ETATS PATHOLOGIQUES :
IV1 Le déficit en G6PD : Ce déficit en une enzyme érythrocytaire entraîne sous l’action de certains
facteurs ; une hémolyse intra-vasculaire.
Les principaux médicaments en cause sont :
- Les antipaludéens de synthèse (Primaquine)
- Les sulfamides
- Le Chloramphénicol
- La nitro-furantoïne
- Les sulfones
Une liste exhaustive de tous les médicaments à proscrire en cas de déficit en G6PD est remise aux
parents dès que le diagnostic de l’affection est porté.
IV2 La myasthénie :
C’est une affection musculaire lié à un trouble de la transmission de l’influx nerveux au niveau de la plaque
motrice de la jonction neuromusculaire. Elle se caractérise par un épuisement progressif et rapide de la force
musculaire.
Certains agents anti microbiens sont contre indiqués chez les enfants myasthéniques car ils bloquent la
transmission neuro-musculaire.
Ce sont : - La streptomycine
- La néomycine
- La kanamycine
- Les polymixines
- La colimycine
V – Tableaux cliniques de quelques intoxications aigues
V1- Intoxication l’acide acétyle salicylique :
Les doses thérapeutiques de l’acide acétyl salicylique sont comprises entre 50mg/kg/j (pour son effet
antipyrétique ) et 150 voire 200mg/kg/j (pour son effet anti-inflammatoire) ; l’effet toxique s’observe pour des doses
supérieure à 200 mg/kg/j.
Le tableau clinique est fait :
- De troubles neurologiques a type de :
- somnolence ; vertiges ,vomissements et agitation .
- trouble de la conscience allant jusque au coma avec convulsions et hyperthermie
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- D’atteinte hépatique à type insuffisance hépatique.
- D’atteinte digestive à type de gastrite hémorragique
- De troubles respiratoires à type d’hyperpnée (signe d’acidose métabolique )
V2 - Intoxication à la théophylline :
- les doses thérapeutiques de la théophylline sont comprises entre 6à12 mg/kg /24h
- une interaction avec les antibiotiques de la famille des macrolides et celle de la cimétidine augmente la
concentration sérique de la théophylline avec risque d intoxication aigüe
* L’intoxication à la théophylline :
Les signes d’alarme sont :
- Des troubles psychiques : anxiété – irritabilité - céphalées
- Des troubles digestifs : nausées – vomissements -
- Dyspnée :
- Tachycardie : constante .
Intoxication confirmée :
- Des troubles neuropsychiques = confusion – tétanie – convulsions - coma
- Des trouble digestifs : hematemese
- Tachycardie
- Etat de choc, fièvre , déshydratation
V3 Intoxication barbiturique
- la prescription de phénobarbital compte habituellement une prise unique quotidienne car la demi-vie du
médicament est longue .
- la dose initiale est de 20mg/kg relayée par une dose de 5mg/kg/j .
- Le tableau d’intoxication comporte
- Un état pseudo ébrieux
- un stade de coma plus ou moins profond avec encombrement respiratoire et dépression des centres
respiratoires .
VI REGLES D’UTILISATION DES MEDICAMENTS
Chez le nouveau-né :
La voie d’administration :
Chez le nouveau-né malade, on utilise préférentiellement la voie veineuse sachant qu’il faut
respecter la dilution et le débit de perfusion pour éviter les pics sériques trop élevés.
La voie rectale n’est utilisée en pratique que pour le Diazépam pour lequel elle a une grande
efficacité.
La voie intra musculaire est à éviter.
La posologie :
Le paramètre de choix pour calculer la posologie est le poids.
Choix des médicaments :
- Les Antibiotiques : L’injection intraveineuse est la méthode de choix.
L’association d’une Bétalactamine et d’un aminoside est couramment utilisée dans l’infection néonatale.
- Les diurétiques : Il faut éviter le furosémide chez le nouveau-né ictérique
- Les tonicardiaques : La digoxine est très rapidement absorbée et elle est éliminée très lentement
par le rein immature du nouveau-né. Son utilisation doit être très prudente et contrôlée par des dosages
de digoxinémie répétés.
- Les anticonvulsivants : Le phénobarbital garde un intérêt majeur au cours des convulsions
néonatales.
La voie d’administration est préférentiellement intraveineuse à la dose de 20mg/kg ce qui permet
d’attendre la dose thérapeutique
(15 à 30mg/l) en 5 mn.
Le taux sanguin se maintient stable pendant 48 heures.
Le relai du traitement de charge est de 3mg/kg/jour.
Le Diazépam possède un pouvoir myorelaxant pouvant provoquer un effet de dépression
respiratoire et son solvant déplace la liaison bilirubine / albumine (risque d’ictère nucléaire).
Chez le nourrisson et l’enfant
Le choix de la posologie.
- Selon l’âge : elle est encore souvent utilisée bien que les enfants ne se développent pas tous de façon
identique
- Selon le poids : c’est la règle la plus utilisée mais si le sujet est obèse, cette méthode conduit a des dose
très élevées si aucune réduction n’est faite.
- Ce qui explique la façon de se référer à la surface corporelle : S = 4 P+7 / P + 90
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La voie d’administration.
Elle est préferentiellement orale ou rectale, la voie intramusculaire est douloureuse et génératrice de
lésions locales.
La voie intraveineuse est utilisée en cas d’urgence.
Il est recommandé d’utiliser des produit contenant un seul principe actif.
Les prescriptions doivent toujours être détaillées et expliquées aux parents.
VII REGLES DE PRESCRIPTION D’UNE ORDONNANCE
L’ordonnance médicale est un document écrit remis aux parents de l’enfant malade au terme d’une
consultation.
Sa rédaction ou la prescription d’un traitement engage directement la responsabilité du médecin.
L’écriture doit être lisible, complète et sans abréviation.
L’ordonnance doit obligatoirement être signée et datée
Le nom du patient et son âge doivent être inscrits
- Pour chaque médicament sera mentionné le nombre de prises, la dose par prise et la durée du traitement.
Pour les traitements au long cours, le renouvellement de l’ordonnance se fait pour la durée de 1 mois
- La prescription doit être bien comprise par les parents
- La voie orale sera employée le plus possible.
- La voie intramusculaire est dangereuse (risque de sciatique, de nécrose musculaire) et la voie intra-rectale trop
irrégulière.
VIII ATTITUDE DU PEDIATRE DEVANT UN ACCIDENT THERAPEUTIQUE.
Une fiche de pharmacovigilance pédiatrique devrait comporter un minimum d’information :
* Une identification de l’enfant
* Le motif de prise de traitement
* Les noms de tous les traitements pris avant ou au moment de l’accident
* Les dates de début et de fin de traitement pour chacun de ces médicaments
* La posologie, la voie, le rythme d’administration de ces médicaments
* La chronologie précise de survenue de l’effet indésirable constate et description clinique (et biologique)
* L’évolution de la manifestation.
Des critères chronologiques et des critères sémiologiques et biologiques (dosage du médicament dans les
urines, le sang surtout) déterminent l’imputabilité du tableau clinique au médicament suspecté.
La conduite thérapeutique dépend du médicament incriminé et des délais séparant l’absorption du moment
de l’examen.
Possibilité de lavage gastrique, d’administration d’antidote ou d’épuration extra rénale.
IX CONCLUSION :
Les enfants sont particulièrement exposés aux effets indésirables et toxiques des médicaments.
La meilleure prévention consiste en la prescription optimale de ces médicaments, en l’explication
aux parents de la posologie et en la connaissance des effets secondaires potentiels.
X BIBLIOGRAPHIE
Le Médicament et l(enfant
D. VASMANT
Le courrier du Pharmacologue Pédiatre N° 8Octobre 1994
Médicament et Allaitement
c.BODIOU ET Coll.
EMC Pédiatrie 4002 x 50 – 10/1990
Le traitement antibiotique chez l’enfant
E. BINSEN. M. FRAN0IS ; G. PILLION ; LAMBERT – ZEGHOUSRYN
EMC Pédiatrie 4150 A 20 1991
Prescription des médicaments chez l’enfant et le nourrisson : Principes généraux et règles pratiques.
EMC 4150 A10 1983
Médecine néonatale
P. VERT et coll. 1985
8
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Attitude du pédiatre devant un accident thérapeutique
G. OLIVE – F. BAVOUX
Archives de Pédiatrie Vol 3. Supp. 1 1996 p. 242 – 4
9
